Molecular Adsorbents Recirculating System:

clinical experience in liver failure patients based on hepatitis B in China

MARS分子吸附再循環系統治療乙型肝炎肝衰竭的臨床研究

CHEN Shibin(陳士彬), ZHANG Lunli(張倫理), SHI Yufei(史宇飛), YANG Xiaolan(楊小蘭), WANG Minmin*(王敏敏)

Division of Infecticious, Department of Medicine, the first affiliated hospital of Jiangxi Medical College, PRC(中國江西醫學院一附院感染科), *Therapeutic Blood Purification Research Center, University of Rostock, Germany(德國羅斯托克大學血液淨化研究中心)

Liver 2002: 22(Suppl.2):48-51

摘要：本研究的目的是評價MARS人工肝治療乙型肝炎肝衰竭的治療效果，25例病人（平均年齡36.28歲，從22-67歲，膽紅素＞255μmol/L）均為乙肝肝衰竭，進行6-8小時MARS間斷治療共47次，治療中未見明顯的不良反應；治療後病人膽紅素、血氨和尿素水平明顯降低（P<0.05），全部病例的精神狀態明顯好轉，2例II期肝昏迷和3例期Ⅲ肝昏迷的病人治療後全部清醒。所有病人中按照設計療程完成治療者其總體院內存活率76.9％（10/13），其餘因故未堅持設計治療者為16.7%(2/12)。單次MARS治療後膽紅素的反跳明顯低於單次血漿置換治療（P<0.01）。我們認為，MARS是治療乙型肝炎肝衰竭的病人的有效支持方案。

儘管目前內科加強治療及常規的人工肝支援技術不斷進步，但乙型肝炎病毒所致的肝衰竭病死率仍然很高。MARS人工肝治療新技術自推出後，在歐洲、美國和亞洲的醫學中心治療了大量的肝衰竭病人，其中大多數病例為酒精性肝病、急性藥物中毒、自身免疫性肝炎、丙型肝炎和肝移植前後相關^[1,2]，尚沒有集中針對乙肝肝衰竭病人的治療研究。

目前臨床傳統的人工肝支援治療在解毒效率或是副作用等方面大多存在著這樣那樣的不足，臨床療效也參差不齊，特別是遠期療效和血緣交叉感染等的顧慮限制了臨床應用。

本研究目的是評價MARS對慢性乙型肝炎肝衰竭的治療，並且研究比較不同治療技術單次治療對膽紅素的清除以及反跳情況。

材料與方法

研究物件和研究設計

從2001年7月至11月住院病人中選擇25例乙肝肝病病人進行MARS治療，其中暴發性乙型肝炎1例、亞急性肝衰竭3例、慢性乙型肝炎肝衰竭21例。病人平均年齡36.28歲(22歲到67歲)，男性24例、女性1例；所有病人治療前膽紅素均＞255μmol/L，II以上肝昏迷5例、腹水23例、嚴重腹脹8例、頑固性呃逆2例、腎功能不全6例。

病人病情急性惡化並經常規內科治療沒有明顯改善後，在病人家屬簽署知情同意書後，在常規治療（沒有其他血液淨化治療）基礎上開始進行MARS治療，所有病人均治療6-8小時/天，前2天連續治療2次，第3天開始，如果膽紅素低於255μmol/L則停止治療，當超過該值時則追加治療。13例病人完成了設計療程，另12例病人在第1次治療後因為種種原因放棄繼續治療，轉而分別進行了次數不等的血漿置換治療，這部分治療的膽紅素變化情況進行記錄並與MARS治療進行比較。

實驗室檢查資料（膽紅素、肌酐、尿素氮、血氨、白蛋白、轉氨酶以及血象均在每次治療前後以及第2天清晨常規檢測記錄。

治療方法

MARS主機和導管及血透機相連，生理鹽水5000ml預沖，20％白蛋白600ml迴圈1小時、無菌條件下動靜脈穿刺或股靜脈插管，成功後肝素20mg(0.4mg/Kg)靜脈推注，後每小時4mg追加肝素，總量控制在40mg左右，迴圈血流量和白蛋白流量均為100-120ml/min；標準透析液流量500ml/min,治療時間6-8h。

統計學處理

    所有檢測結果均以x±S表示，進行t檢驗。　　

結果

25例病人共進行了47次治療，其中13例病人完成了計畫療程共35次（8例2次，3例3次，剩下2例分別治療了4和6次），平均每例2.69次。所有治療均安全完成，期間生命體征平穩，沒有明顯副作用。

MARS治療後病人精神狀態等方面的改變：25例病人的精神狀態均有明顯好轉，腹脹明顯減輕，有饑餓感，主動要求進食，2例頑固性呃逆停止，5例肝昏迷病人在治療3－4小時後意識完全恢復正常。

實驗室檢查資料：MARS治療後，25例病人膽紅素從511.35+159.7明顯下降至371.06+197.98μmol/L(p<0.05)；尿素氮從14.81+5.48下降至10.83+4.5mmol/L (p<0.05)；血氨從346.54+206.11下降至101.27+30.61mg/dL(p<0.05)；而ALT、AST、白蛋白、紅細胞和血小板未見明顯改變（表1）。3例低鈉的病人血清鈉分別由治療前的88、116和124mmol/L增加到128、131和134mmol/L。

表1：MARS治療前後病人的生化和血液資料

12例經過1次MARS治療後改行血漿置換治療的病人，對照病人前次MARS治療後接著的血漿置換治療發現：雖然比較MARS治療和血漿置換清除的膽紅素無顯著性差異（p=0.1），但是MARS治療後第2天膽紅素水平的反跳明顯低於血漿置換治療（MARS治療膽紅素從497.16+132.07降至341.62+92.66，第2天反跳至403.21+92.44μmol/L；血漿置換使膽紅素從382.22+103.30降至231.33+73.58，第2天反跳至366.36+101.48μmol/L，F=2.381,P<0.01，表2）

表2：   MARS與血漿置換清除膽紅素的比較

存活率：25例病人存活12例，總體院內存活率48％，但進一步研究發現，其中12例沒有完成設計療程的病人存活率為16.7%（2/12），而其餘13例根據需要完成了治療全程的病人生存率達到76.9%（10/13），12例存活病人中有8例肝功能基本恢復正常已出院。

討論

在肝衰竭時由於肝臟的解毒功能明顯降低，導致大量的有毒物質在體內沉積，包括蛋白結合毒素、水溶性毒素和各種代謝產物等，使得肝臟進一步受損惡化，腦、腎、心血管等臟器和系統功能衰竭，因此，臨床人工肝治療的關鍵是能否有效地清除體內的各種有毒物質，阻斷惡性循環，防治多臟器功能衰竭^[1]。

MARS人工肝技術是基於特殊的透析膜進行血液透析處理，該透析膜具有高通透性但白蛋白不能通過，當血液流經此膜時，血液中攜帶毒素的白蛋白釋放出的毒素轉運到膜的一側，被膜外白蛋白結合吸附，經過活性炭及離子吸附柱、標準透析液的透析，白蛋白透析液得以完全再生，各種水溶性毒素及蛋白結合毒素被清除。有資料表明MARS無論對水溶性毒素如氨、尿素等還是白蛋白結合毒素膽紅素、膽酸、色氨酸、中短鏈脂肪酸、細胞因數及銅、安定等均有較高的清除率^[2]，本研究也驗證了25例病人MARS治療前後膽紅素、氨、尿素等有毒物質的清除有顯著差異（P<0.05），達到內環境淨化的目的，有利於促進肝細胞的再生和臨界肝細胞的功能恢復，保護肝、腎、腦等多臟器以及迴圈、凝血等系統的功能。

本研究發現MARS人工肝在治療時還有其他優勢，即對毒素的清除（如膽紅素）後反跳明顯低於傳統的血漿置換治療，這給了我們兩點啟示，即單次MARS治療對蛋白結合毒素的清除效率較高，另外就是由於人體的多室模型結構，其組織間分佈的毒素也始終在平衡釋放。一般血漿置換僅3L/次，即使高量置換也僅為8L，而MARS治療時間6h甚至更長，即使以每分鐘100ml迴圈量計算，至少可以處理36L以上的迴圈量，有報導MARS治療可達到血液淨化8L/h的水平，與單純血漿置換比較有明顯優勢^[3,4]。

Sokine等^[5]報告8例慢性肝病急性衰竭的病人經過MARS治療存活率達62.5％。本研究中雖然由於部分病人中途放棄治療而25例總體存活率為48％，但是其中另外13例乙肝急性衰竭病人的生存率為76.9％。我們觀察到雖然5例肝昏迷病人經治療全部清醒，但有3例分別於治療結束後13h、23h和36h重新進入昏迷狀態，這表明MARS治療開始時至少連續2次或2次以上才能達到較好的治療效果，對於治療後病情相對穩定的肝衰竭病人可以間隔24到48h視具體病情再次追加治療。

對乙肝肝衰竭病人實施這種生物相容性較高的MARS治療能安全有效地清除肝衰竭時產生的各種有毒物質，迅速調節水電解質平衡，防治多臟器功能衰竭，使病人成功度過危險期，提高治療存活率，為進一步的後續治療創造條件。但由於MARS的治療僅是暫時性清除毒素，所以在治療期間以及治療後合理的加強內科治療仍然十分重要。

總之，MARS對於乙型肝炎病毒導致的肝衰竭其治療效果令人鼓舞，且無任何明顯的不良反應，是一個充滿希望的技術，我們認為MARS為中國廣大肝病患者提供了一個充滿希望的新選擇。

參考文獻：

1. Stange J,Mitzner,Ramlow W,et al.A new procedure for the removal of protein bound drugs and toxins.ASALO J 1993;39;621-625

2. Steffen R,Mitzner,Jan Stange,et al.Extracorporeal Detoxification Using the Molecular Adserbent Rectculating System for Critically III patients with liver failure:J Am Nephrol 2001；12;s75-s82

3. Blei AT:Brain edema and intracranial hypertension:A focus for the use of liver support system.Artif Organs 1997;21:1182-1184

4. G.novelli,M.Rossi,R.Pretagostini.et al:Use of MARS in the Treatment of acute liver failure:Preliminar monocentric experience.Transplantation Proceedings, 2001;33:1942-1944