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·病毒性肝炎·

分子吸附再循環系統治療急慢性肝功能衰竭的臨床研究

   周新民  王新   楊豔  趙琳  苗繼延  丁傑  樊代明

中華肝臟病雜誌2002年6月第10卷第3期 Chin J hepatol, June 2002, Vol 10, No.3: P213-215

  【摘要】  目的  總結應用分子吸附再循環系統(molecular adsorbent recirculating system, MARS)治療各類原因所致肝功能衰竭的經驗。方法  回顧並隨訪分析25例次MARS人工肝治療的療效。結果  單次6h MARS治療顯著降低患者血清總膽紅素［（618.51±200.68） mmol/L到(390.81±146.02) mmol/L，t=2.729,p］、間應膽紅素［（490.03±163.39 ）mmol/L到(303.28±113.06) mmol/L，t=2.516,p］和血氨［（152.44±82.62） mmol/L到(84.80±13.30) mmol/L，t=2.174,p］水平；升高凝血酶原活動度（70.55±32.39到 93.63±14.20，t=1.728,p）。肝功能酶譜、血清蛋白質、腎功能、電解質、血常規和血氣分析指標無顯著變化。17例患者，治癒和好轉13例，死亡4例，存活率76.5% 。

結論  MARS人工肝是治療肝功能衰竭患者安全、有效的輔助方法。

  【關鍵字】  肝，人工；肝功能衰竭；分子吸附再循環系統

Clinical investigation of a single treatment using molecular adsorbent recirculating system (MARS) in patients with acute-on-chronic liver failure  ZHOU Xinming, WANG Xin, YANG Yan, ZHAO ling, MIAO Jiyan, DING Jie, FAN Daiming. Institute of digestive diseases, Xi’jing Hospital, Fourth Military Medical University , Xi’an 710032, China

【Abstract】  Objictive To summarize the experience of a single treatment using molecular adsorbent recirculating system (MARS) in patients with acute-on-chronic liver failure. Methods Twenty-five cases treated by MARS-artifical liver were followed up and reviewed. in 25 cases.  Results  The levels of serum total bilirubin, non-conjugated bilirubin and blood ammonia were significantly decreased from (618.51±200.68) mmol/L to (390.81±146.02) mmol/L(t=2.729,p±163.39) mmol/L to (303.28±113.06)mmol/L(t=2.516,p±82.62) mmol/L to (84.80±13.30) mmol/L(t=2.174,p Prothrombin activity was significantly increased from 70.55%±32.39% to 93.63%±14.20%(t=1.728,pzymogram, serum protein, kidney function, electrolyte, blood routine and blood gas analysis before and after the MARS. Thirteen of 17 patients have been cured or improved, 4 died, and the survival rate was 76.5%. Conclusions  MARS is a safe and effective treatment for patients with liver failure.

  【Key words】 Artificial liver; Liver function failure; Molecular adsorbent recirculating system

分子吸附再循環系統（Molecular Adsorbent Recirculating System,MARS）是一種新的人工肝臟支援系統。它不同於既往的血液透析、血漿置換和生物人工肝支援系統，對急、慢性肝功能衰竭及其併發症有顯著療效。國外自1993年研製出MARS到2000年臨床應用已有400余例患者使用了此方法^[1]，2001年9月至今，我們研究所對17例肝功能衰竭患者，25例次MARS治療，在此做一介紹。

資 料 與 方 法

1.             研究物件:：17例患者中，男性10例，女性7例，年齡23~71歲。根據2000年病毒性肝炎防治方案^[2]標準，患者分別被判定為急性、亞急性和慢性重症肝炎，其原發病因見表1。

2.             MARS運行方法:：(1)患者準備：判定患者的肝功能狀態之後，檢測患者的凝血酶原時間，做深靜脈（頸靜脈或股靜脈）置管。用德國MARS人工肝支援系統。(2)透析液組成：用碳酸鹽透析液，由A液和B液組成。A液為生理鹽水與5%葡萄糖混合液，比例為5∶1，按一定比例加入鉀、鎂、鈣離子，按患者血清電解質水平作相應調整；4%碳酸氫鈉為B液，同步輸入。（3）參數設置：迴圈血流量為150ml/min,迴圈白蛋白（20%）流量為150ml/min;透析液流量為75ml/min(若採取迴圈方式，則為150-200ml/min,2h更換一次透析液)，治療時間為6h。（4）藥物使用：治療期間，100mg肝素持續靜滴抗凝，保持凝血時間在160~190s之間。

3.             血液樣品採集和處理 ：MARS治療前後分別採集血樣，測定肝腎功能、電解質、血常規、血氨和血氣分析。

4.             統計學分析： 用Student’s  t 檢驗。  

                                 結    果

1.            肝功能衰竭患者原發疾病與MARS治療次數及轉歸：17例急慢性肝功能衰竭患者分別經1、2或6次MARS治療，到目前，共有17人進行了25次（第12和17號未完成MARS治療）MARS治療。經隨訪1月至6月，13例治癒或好轉，4例死亡，存活率76.5%。

   表1 肝功能衰竭患者原發疾病與MARS治療次數及轉歸

Table 1 Relationship between primary diseases, times of MARS and outcome in patients with liver failure

序號 性別  年齡    原發病                                        MARS治療（次）  預後

No   sex  age    primary diseases                                 treatments (MARS)  prognosis

1   男M  25  亞急性重症肝炎Subacute severe Hepatitis                    1            愈Recovery

2   女 F  25  妊娠脂肪肝 Acute fatty liver of pregnancy                    1            愈 Recovery

3   男M  49  急性重症肝炎 Acute severe Hepatitis                        2            愈 Recovery

4   女F   66  膽汁淤積性肝炎(藥物性肝病) Cholestatic hepatitis(drug hepatopathy)  1       愈 Recovery

5   男M  47  慢性重症肝炎（肝腎綜合症）Chronic severe Hepatitis         1             死亡Death

6  男M  39   慢性重症肝炎Chronic severe Hepatitis (drug hepatopathy)        1       好轉Improvement

7  女 F 32    亞急性重症肝炎(藥物性肝病) Subacute severe Hepatitis(drug hepatopathy) 2    痊癒Recovery          

8   女F  30  亞急性重症肝炎Subacute severe Hepatitis                    1             愈Recovery 9   女 F  68  慢性重症肝炎Chronic severe Hepatitis                       1        好轉Improvement

10  女F  23  妊娠急性脂肪肝Acute fatty liver of pregnancy                 1             愈Recovery

11  男 M  49  慢性重症肝炎Chronic severe Hepatitis                      2        好轉Improvement

12  女F   40  急性重症肝炎（藥物性肝病）Acute severe Hepatitis (drug hepatopathy) 1       死亡Death

13  男M 32 亞急性重症肝炎(藥物性肝病)Subacute severe Hepatitis (drug hepatopathy)  1      愈Recovery        

14  男M 41    慢性重症肝炎Chronic severe Hepatitis                      1        好轉Improvement

15  男M 71   急性重症肝炎(藥物性肝病) Acute severe Hepatitis(drug hepatopathy)    6  好轉Improvement

16  男M  25 急性重症肝炎Acute severe Hepatitis                          1            死亡Death

17  男M  50   肝轉移癌Liver metastasis carcinoma                        1            死亡Death

2.            MARS治療前後肝功能指標改變：MARS治療6h後，患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平顯著下降。而血清ALT、AST、TP、ALB、ALP和GGT水平無明顯變化，見表2，3。 

                    表2     肝功能的變化

            Table 2  Change of liver function(X±s)

分組     n   ALT(Iu/L)    AST(Iu/L)      TBIL(µmol/L)    DBIL(µmol/L)     IBIL (µmol/L)

治療前    23  124.59±118.73  153.55±128.06  618.51±200.68   128.45±47.72   490.03±163.39

治療後    23  96.10±81.88   121.75±100.41 390.81±146.02**  92.04±34.60*  303.28±113.06**              

與治療前比較(vs  before treatment), *t=2.163, P值分別是2.729,2.516, P

3.            MARS治療前後凝血酶原活動度和血氨改變：MARS治療6小時後，患者血氨明顯下降，凝血酶原活動度明顯升高。而凝血酶原時間和部分凝血酶原時間無明顯變化，見表3。

        表3    凝血酶原活動度和血氨改變

       Table 3 The changes of Prothrombin activity and Blood ammonia(X±s)

 分組     n      PT activity(%)      PT(s)            APTT(s)          NH3(µmol/L)

治療前    23    70.55±32.39     16.58±5.18      43.27±23.66       152.44±82.62

治療後    23    93.63±14.20*   14.65±5.50      35.61±9.18        84.80±13.30*

與治療前比較(vs  before treatment), *t值分別是1.728,2.174, P

4.     MARS治療前後腎功能、電解質、血常規和血氣分析指標無顯著變化。

5.            MARS治療的不良反應：(1)治療1-2h時全身發冷，與血液在體外迴圈有關。(2)治療中可出現噁心、嘔吐反應，與MARS治療清除體內大量低分子物，血液滲透壓改變有關。(3)寒顫，呼吸困難，氣短。與管道致熱原或自體血細胞破壞有關。

                                 討     論

在過去的幾十年中，國內外已使用了多種肝臟輔助支援治療方法。包括體外全肝灌流、肝細胞移植、體外人工肝和生物人工輔助支援等。但它們均有各自的局限性。雖然在理論上生物人工肝是最合理的，但它仍有再次應用時出現抗體、病毒傳染和誘導炎症細胞因數產生（IL-6和TNFα）等不良反應。MARS是一種新型肝臟輔助支援系統，它包括體外腎臟替代治療的基本構成，血液透析和超濾，以及吸附。它不含有生物學成分，如肝細胞。MARS系統中的分離膜是一種特殊的膜，蛋白質分子幾乎不能通過，但能使水溶性和蛋白結合毒素通過。Stange等^[3]對此種膜分離方法的價值在臨床上進行了驗證，對13例嚴重肝衰竭患者使用MARS治療後，存活率達69% ，所有患者都對此種治療有積極的反應，並有很高的安全性。Mitzner等^[1]的結果顯示MARS治療能明顯改善了肝衰竭和肝性腦病患者的精神狀態，維護血液動力學的穩定，改善肝腎功能，解除膽汁淤積患者的皮膚瘙癢，明顯延長肝腎綜合征患者的生存期。此技術安全、易於掌握且有效。Schmidt等^[4]觀察了8例急慢性肝功能衰竭患者單次MARS治療10小時期間血液動力學的變化。此間平均動脈壓增加，系統血管阻力指數增加,而心臟指數保持不變，無透析導致的低血壓發生。系統氧耗量保持恒定。膽紅素水平明顯減少，治療過程安全，無明顯不良反應。Schmidt 等^[5]觀察用MARS治療8例急慢性肝功能衰竭伴肝性腦病患者單次MARS治療10小時期間腦血流的變化。治療期間3例肝性腦病程度減輕，5例無變化。大腦中動脈平均血流速率增加,血氨水平下降，膽紅素水平下降。Sorkine 等^[6]用MARS治療8例急性肝功能衰竭伴肝性腦病患者，存活率62.5%。所有患者肝性腦病得到改善。3個患者治療後顱內壓和氧飽和度下降，腦灌注壓增加。高動力狀態減輕，迅速減少了血氨、膽紅素和乳酸鹽水平。

我們對17例患者的治療結果顯示其存活率達76.5%，略高於國外報導的存活率。相對於既往常規方法和常規透析的療效，MARS的效果有很大提高。各項化驗結果顯示，MARS治療後血清總膽紅素、間接膽紅素和血氨水平明顯下降；凝血酶原活動度明顯升高。與國外報導一致。由於本組患者治療前總體腎功能狀態尚可，故治療後無明顯變化。單次治療前後電解質、血常規和血氣分析指標無顯著變化，顯示出MARS治療的安全性。不同原發病所致的肝功能衰竭，其MARS治療的效果亦有差別。妊娠脂肪肝和急性藥物性肝病所致的肝功能衰竭及時進行MARS治療，效果非常顯著。而對慢性重症肝炎，MARS治療可使患者安全度過危險期。2例患者病情危重，各完成1次MARS治療後，因經濟原因而不能再次接受MARS治療，自動出院後1月內死亡。1例患者在MARS治療20分鐘時出現彌漫性血管內凝血，體外血循環凝血而終止治療，次日患者死亡。另1例十二指腸癌伴肝轉移，消化道出血患者，因肝功能衰竭而堅決要求MARS治療，在治療進行2h時再次消化道大出血，遂終止治療，後因大出血不止、休克而死亡。在治療過程中，少數患者出現發冷，輕微胃腸道反應如噁心、嘔吐，過敏反應，對症處理後均可緩解。個別患者連續MARS治療後可有血小板和血色素的下降，但停止MARS治療數天後即可恢復。無其他特殊併發症。由於目前總的治療例數尚少，對MARS的療效仍需進一步評價。

  參  考  文  獻

1 Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. J Am Soc Nephrol. 2001;12 Suppl 17:S75-82.

2 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會。病毒性肝炎防治方案。中華肝臟病雜誌. 2000；8：324-329。

  Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of    Chinese Medical Association.The programe of prevention and cure for viral hepatitis,Zhonghua Ganzangbing Zazhi.2000;8:324-329.

3 Stange J, Mitzner SR, Risler T, et.al. Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membrane-based blood purification system for bioartificial liver support. Artif Organs. 1999 ;23 (4):319-330.

4 Schmidt LE, Sorensen VR, Svendsen LB, et al. Hemodynamic changes during a single treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with acute-on-chronic liver failure. Liver Transpl.2001;7 (12):1034-1039.

5 Schmidt LE, Svendsen LB, Sorensen VR, et al. Cerebral blood flow velocity increases during a single treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with acute on chronic liver failure. Liver Transpl.2001;7 (8):709-712.

6 Sorkine P, Ben Abraham R, Szold O, et al. Role of the molecular adsorbent recycling system (MARS) in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic liver failure. Crit Care Med. 2001;29 (7):1332-1336.