New Treatments for Hepatorenal Syndrome
治 療 肝 腎 綜 合 証 的 新 方 法
Vicente Arroyo
Liver Unit, Institut de Malaties Digestives, Hospital linic, University of Barcelona , Barcelona , Spain .
Supported by a grant from the Fondo de Investigaciones Sanitarias(FIS 00/0616).
Liver Transplantation,Vol 6, No 3 (May), 2000: pp 287-289
眾所周知，肝腎綜合征（HRS）是肝硬化腹水病人最嚴重的併發症。Pierre Vesin[1],作為研究肝硬化中腎功能方面的先驅者，提出用“終末期功能性腎衰”來定義HRS，Vesin強調HRS中腎功能衰竭與腎臟組織結構損害無關，HRS是肝硬化和腹水病人的終末和不可逆的進展結果。由Vesin提出的此術語，70年代在歐洲被廣泛接受。隨著醫學科學的不斷發展，近來的研究表明HRS並不一定完全是終末期和不可逆轉。
1956年Hecker和Sherlock[2]明確定義了HRS的病因學。在一份病例報告中，幾例肝硬化病人發展為進行性腎功能衰竭，大多數病例治療性穿刺後的研究發現，腎功能的衰退與動脈低血壓、高心排、心動過速、細速脈搏和外周靜脈血高氧耗有關。基於這些資料，他們認為HRS的機制是外周動脈血管擴張，所以用去甲腎上腺素治療這些病人。他們注意到與健康人群獲得相同增高的動脈血壓相比，這些病人需要更大劑量的去甲腎上腺素，並有暫時對增加尿量的明顯作用，但是肌酐和尿鈉濃度卻沒有變化。30多年來，對HRS的病因說沒有太多的補充。事實上，源自最近10年來研究中的新概念，肝硬化中小動脈血管的擴張是在內臟的迴圈，而所有其他主要組織區域有代償性血管收縮，局部擴張血管物質（如NO）釋放增加是此異常發生的最可能機理。腎臟血管收縮引起HRS的原因可能與內源性血管收縮系統（腎素-血管緊張素和交感神經系統）活性、體液物質（抗利尿劑激素、內皮素）之間不平衡有關，這兩系統受到強烈刺激，腎臟血管擴張物質（前列腺素、NO）的合成減少[3]。HRS被認為有兩種類型[4]，I型HRS是預後極差的急進性腎功能衰竭，大多數病人死于HRS開始後1個月內。II型HRS是緩進、較穩定的腎功能損害，預後相對較好。在I型HRS中，常被認同的促發因素主要是嚴重細菌感染（如自發性細菌性腹膜炎）。II型HRS引起自發性細菌性腹膜炎的主要原因是難治性腹水。
隨著Hecker和Sherlock的研究，人們嘗試許多不同的治療方法以改善I型HRS病人的腎臟功能和預後[5]。然而這些方法經證實大都是無效的。這些治療方法可分為四類，因為HRS急性起病是因腎臟動脈收縮，最初的治療是試圖用腎臟血管擴張劑（多巴胺、fenoldopan、前列腺素及其類似藥物）逆轉此綜合征；或內源性縮血管物質拮抗劑（saralasin、血管緊張素轉換酶抑制劑、酚妥拉明、血栓烷素抑制劑）靜脈注射或腎內用藥。然而，在所有研究中腎灌注和腎小球濾過率（GFR）沒有改善。第二種治療是靜脈內用血管收縮劑（去甲腎上腺素、阿拉明、加壓素、ornipressin）以改善體循環血液動力學，儘管用血管收縮劑可迅速改善體循環動脈血壓，體循環阻力增加，腎素-血管緊張素和交感神經系統受抑制，但它們不能改善腎臟灌注和腎小球濾過（GFR）。同時用體循環血管收縮劑和腎臟血管舒張劑時，發生相同的結果。這些藥理學試驗在治療前、治療期間的數小時或數天評估腎功能。治療HRS病人的第三種方法是用白蛋白或腹腔靜脈分流插管將腹水回輸到血管以擴充血漿容量，許多研究中，擴充血漿容量與使用多巴胺有關，儘管擴容改善了迴圈功能（由血漿腎素、去甲腎上腺素、抗利尿激素的血漿水平來評估），它僅產生有限的腎功能改善。最後，對I型HRS使用血液透析、腹膜透析、連續動脈-靜脈或靜脈-靜脈的血液濾過，儘管沒有對照研究，非對照性研究報告表明這些方法是沒有效果的，因為大多數病人在治療期間死亡，並且嚴重副作用的發生率高。
1998年，Guevara等[6]的研究介紹了一種治療HRS的新方法。它第一次表明與I型HRS有關的迴圈紊亂和腎臟衰竭可成功地在相對較長的時間內（1至2周）以同時擴充血漿容量和使用全身血管收縮劑進行治療，有趣的是，他們也發現一旦HRS發生逆轉，在中止治療後，HRS可以不復發。通過Guevara等的進一步觀察，幾例研究報告了I型HRS病人的腎功能已經出現改善。來自其他試驗小組的2例調查證實了Guevara等的研究，並表明隨著血漿容量擴張和使用血管收縮劑改善I型HRS腎功能，可延長一些病人的生存時間至可接受肝臟移植[7，8]。在這些病人中，Telipressin是最好的血管收縮劑，因為它非常有效，且沒有用ornipressin時局部缺血的副作用[9]。其他研究表明經頸靜脈-肝內門腔靜脈分流（TIPS）也可以有效地治療I型HRS病人，並可使之過渡到接受肝臟移植[10]。近來一組關於自發性細菌性腹膜炎（I型HRS最常見的促發因素）病人的隨機試驗，表明在診斷感染時用白蛋白擴充血漿容量可以非常有效地阻止迴圈紊亂和腎臟損害，並降低醫院死亡率，這是對肝硬化病人預防I型HRS的第一份研究[11]。
在本月出版的《肝移植》雜誌中，有一篇報導表明使用白蛋白透析分子吸附再循環系統（MARS）可以有效改善I型HRS[12]。在此研究中需注意以下幾點。第一，儘管進行此治療的病例數不多，但是Mitzner等所作的是一個隨機對照試驗，比較包括擴容、多巴胺和血液濾過標準治療和在此基礎上加用白蛋白透析(MARS)治療；第二，此研究所包括的病人病情重，因此治療結果比先前的其他研究更另人信服；第三，治療研究的設計嚴謹，與其他血液透析報導相比較，並可用此方法進行進一步的隨機對照研究；第四，在治療前後及治療期間，檢測標準肝、腎功能，這是此研究的主要局限性。血清膽紅素、肌酐水平和血鈉濃度改善僅表現透析過程的作用，而不明顯表達肝、腎功能的變化。在今後這樣的試驗中，希望能有更直接的檢測方法以評估可能的治療作用。例如，評估體循環血液動力和腎功能的參數，如心輸出量、外周血管阻力、腎血液流量、GFR、神經激素的指標如血漿腎素活性、血漿去甲腎上腺素、抗利尿激素濃度等。雖然如此，在MARS治療組中觀察到動脈血壓增加提示體循環血液動力學改善。儘管MARS治療組的生存率明顯改善，但臨床意義難以界定。
總之，目前已經有幾種可能有效治療I型HRS的方法，因此需要做一些隨機性對照試驗。首先，新的治療方法需要與傳統治療方法比較（擴容+多巴胺），以評估這些方法是否真的有效。不同的治療方法也需進行比較。應該多中心地進行試驗，包括相對多的病人。儘管目標是生存率改善，但體循環血液動力學、肝腎功能等應該仔細調查以評估在這些重要功能方面中此治療的效果。
參考文獻
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