Treatment of Hepatorenal Syndrome: lessons From the MARS Trial

治療HRS：MARS臨床治療研究報告的貢獻

Kevin Mullen, MD,

MetroHealth Medical Center , Cleveland , OH , USA

Hepatology,Vol.35,No.2,2002:492-493

注：該文討論的原始研究報告為

應用MARS進行體外白蛋白透析治療改善肝腎綜合征：一項前瞻性隨機對照臨床研究

Mitzner SR, Stange J, et al. Liver Transpl 2000;6:277-286

原論文摘要

肝腎綜合征（HRS）的腎功能損害通常是進展性的，常規治療下的預後相當差，MARS為採用白蛋白透析液並含有離子及活性炭吸附柱的肝臟支援系統，它能夠選樣性清除蛋白結合毒素。我們進行了一項MARS與常規手段治療高危HRS I型病人（膽紅素≥15mg/dL）的對照研究，觀察30天生存率情況。其中選擇了97～99年的13例I型HRS病人，均為Child C級，CTP評分危12.4±1.0，UNOS 2A級，總膽紅素水平25.7±14.0mg/dL，8例病人接受MARS+HDF及標準治療，5例病人設為對照（HDF及標準治療），研究過程中均未實施或給予肝移植、TIPS以及血管加壓素類藥物。在MARS組，平均治療次數5.2±3.6次（1～10次），約6～8小時/次，MARS組中膽紅素及肌酐水平明顯下降（P<0.01），血鈉和PTA明顯上升（P<0.01）；至第七天時對照組死亡率100%，而MARS組只有62.5%，第30天MARS  75%（P< 0.01）。我們認為MARS治療能明顯清除蛋白結合毒素，有益於HRS I型的治療。

評論

該研究報告非常值得我們在本刊新開闢此專欄來討論有關肝衰竭和慢性肝病方面的文獻。它介紹了一種新的MARS治療方法，這項技術在最近的文獻中頻頻出現^[1,2]。MARS是一種體外肝臟支援系統，它可以利用白蛋白透析清除技術對病人血液進行淨化處理，除了可以清除常規HDF可以清除的水溶性毒性物質外，對白蛋白結合力較強的毒性物質也可以有效清除，另外重要的是，治療的耐受性很好。其他的技術，比如血漿成份分離吸附技術，雖然也可以去除蛋白結合物質^[3]，但尚沒有臨床治療報告。

    Mitzner等的這篇研究報告有理由引起廣泛的關注，其中值得重視的是對HRS治療研究採用了前瞻隨機對照研究（PRCT）。HRS的治療在最近取得了不同程度的進展，有報導應用血管收縮類藥物使之得到短暫的改善或持續病情逆轉的可能^[4,5]。這些結果報告也由於1996年國際腹水聯合會關於HRS的定義標準的廣泛接受而愈加引人注目^[6]。也就是說，確實是確定的HRS病人從上述的一些治療中受益，儘管，這些治療的有效性還需嚴格的RCT來驗證，特別是對於急進型HRS I型^[6]更需要多中心的RCT研究。事實上，也已經有了關於這方面的研究設計正在擬定或是已經進行了。現在，我們有了採用MARS治療以延長生存時間的這類RCT研究報告，單從這一點，我們應當祝賀研究報告的作者，這項治療的經驗，對今後的研究設計將非常有幫助。

    研究的結果恕不贅述（見文前摘要），僅此選擇性地加以引用。近年來，試圖有效逆轉HRS的種種努力收效甚微，目前迫切需要一種有效的解決方案以延長生存時間，穩定病情，使他們能成功過渡到肝移植。該研究清楚表明，在以HDF積極治療的對照組的預後較差，所有5例病人在7天內死亡，而同時MARS組則明顯延長了生存時間，這就可以使相當部分病人獲得肝移植的機會。MARS組平均存活時間25.2±34.6天，8例中有2例在研究設定的30天觀察終點仍然生存，作者據此審慎樂觀地認為“MARS治療應該對治療I型HRS有益”，因為有了對照的設立研究，才使得這種延長生存時間的結論更加令人信服，並且該研究的入選病人均為嚴重HRS病人；研究還顯示出另外一個訊息，儘管目前HRS被分為急進型的I型和相對緩進的Ⅱ型^[6]，Gines等的關於HRS病程的研究表明，其某一型的生存時間更短。本研究中第7天MARS組生存率超過60%，而對照組卻為0^[7]，也就是說，既往的相對樂觀生存率有可能是混合了Ⅱ型病人所造成的，所以，該項MARS研究強烈地提示我們，應該嚴格對HRS分型進行分別對照研究。

    可以看出來，研究者們充分考慮到了Tips與HRS的關係，因為CTP C級12分或膽紅素大於15mg/dL是Tips的禁忌證，所以他們把這類病人納入了研究範圍。另一點就是需要HDF治療，這些標準的設立自然使入選病人大幅減少，且入選病情危重，這也就是為什麼最後只有13例，而不是計畫中的28例研究物件。雖然選擇病人不多，但是由於兩組間嚴格的對照條件設定，其結果同樣令人信服。回顧既往的大量報告，MARS治療均有良好的耐受性^[1,2]，這也將會使有關醫政道德委員會允許要廣泛的MARS研究。有一點要說明，迄今尚沒有能證明Tips有效治療HRS的RCT研究，雖然該研究表明MARS對改善HRS病人生存在有相當的作用，但是否更加早期的MARS治療會有更好的效果尚不得而知，但是也不能過早地認為MARS能完全替代肝移植（LTx）而治癒HRS。

回到目前對HRS的治療現狀看，也似乎有一些藥物治療對一些特定的病人能在某種程度上改善逆轉HRS病情，Angeli等^[8]的報導推薦了多種治療方案，也象Arroyo所建議，現在到了需要RCT來檢驗一些可能有效的治療I型HRS方法的時候了^[9]，他同時建議，首先應仔細與比如擴容和少量多巴胺治療組進行對照研究，但由於我們又有了一些新的有前景的治療方法，這又可能會給多中心研究設計帶來觀念的分歧。生存率將始終是一個重要的指標，但是在經歷了長期的消極懷疑地對待腎功能恢復治療可能的階段後，這種恢復希望將可能重新被肯定。

參考文獻

1. Stange J, Mitzner SR, Klammt S, Freytag J, Peszynski P, Loock J, Hickstein H, et al. Liver support by extracorporeal blood purification: a clinical observation. Liver Transpl 2000;6:603-613.

2. Schmidt LE, Svendsen LB, Sorensen VR, et al. Cerebral blood flow velocity increases during a single treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with acute on chronic liver failure. Liver Transpl 2001;7:713-715.

3. Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, Schrefl A, Linsberger I, Gerner FJ, Schoenhofen M. Fractionated plasma separation and adsorption system: a novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artif Organs 1999;23:81-86.

4. Guevara M, Gines P, Fernandez-Esparrach G, Sort P, Salmeron JM, Jimenez W, Arroyo V, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion. HEPATOLOGY 1998;27:35-41.

5. Gulberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine.HEPATOLOGY 1999;30:870-875.

6. Arroya V, Gines P, Gerses AL, Dudley FJ, Gentislini P, Laffi G, Reynolds TB, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. HEPATOLOGY 1996;23:164-176.

7. Gines A, Escorsell A, Gines P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105:1923.

8. Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R, Amodio P, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. HEPATOLOGY 1999;26:1690-1697.

9. Arroyo V. New treatments for hepatorenal syndrome. Liver Transpl 2000;6:287-289.