敝人從事血液透析洗肝治療看盡生命的無奈，借此提供肝臟治療相關知識。

New Challenge of Hepatorenal Syndrome: Prevention and Treatment

應對HRS的新的挑戰：預防和治療

FLORENCE WONG¹ AND LAURENCE BLENDIS^1,2

¹Division of Gastroenterology, Department of Medicine, The Toronto General Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada; and ²Institute of Gastroenterology, Souraksy Tel Aviv Medical Centre, Tel Aviv, Israel.

                Hepatology,Vol,34,No.6,2001

HRS（肝腎綜合征）仍然是當今肝臟病學領域棘手的挑戰，它的病理機制較複雜，但是最終的共同通路似乎是肝竇門脈高壓以及嚴重的肝細胞功能失代償，導致內臟血管擴張以及有效動脈血容量的減少，同時腎臟血管收縮，腎血灌注情況惡化，發生腎功能衰竭。15年前就已經發現，如果進行肝移植，那麼腎功能有恢復的希望，這種潛在的可逆性改變，引導著人們在對其病理機理深入研究的同時，也探索進行一系列的試圖逆轉HRS初步的成功嘗試，比如應用血管收縮藥物和膠體擴容方法、介入放射的TIPS方法以及先進的透析治療。最近將HRS劃分二種類型，即重度發作，死亡率近100%的HRS I型和相比之下較緩和的HRSⅡ型，這將有利於據此進行嚴格的臨床研究來明確不同治療手段的適應證。如何利用現有知識更好地防治肝硬化病人發生HRS仍是將來我們需面對的一個挑戰。

    進展性少尿性腎衰是重型肝病患者常見的嚴重併發症。在對肝硬化腹水病人進行的大規模前瞻性隨訪研究中發現，在病程的1年和5年中，發生腎衰者占18%和39%，平均生存時間1.7周，10周內的死亡率達到90%。HRS最早指膽系手術後發生的腎衰，後來逐漸定義為肝衰竭病人發生低尿納而又缺乏腎臟原發病理改變的腎功能衰竭。最近對此將HRS劃分為I型和Ⅱ型的方案為：HRS I型指在2周內血清肌酐2倍升高超過2.5mg/dL或24小時，肌酐清除率小於20ml/min的急進型腎衰；Ⅱ型HRS指肌酐大於1.5mg/Dl，肌酐清除率小於40ml/min的慢性緩進型腎衰，相對預後良好。目前，肝移植仍然是HRS唯一的最終解決手段。但是，HRS病人的肝移植生存率仍不如那些沒有腎衰的肝移植病人，且腎功能的恢復往往需延時數月或數年；而且肝移植也並非對每一個病人都適合或可行，對併發HRS的病人更是如此。我們在此對防治HRS的方法以及有關新的治療方案進行文獻復習，以期對深入瞭解HRS的病理機制和改善預後的努力提供幫助

HRS的病理生理和預防

    HRS的特點是腎血灌注不足，這種灌注不足是由體循環動脈擴張造成的腎血管收縮腎血流量減少所致。進展性肝硬化肝衰竭的病人具低體循環阻力（SVR）和高心輸出量（CO）的高動力性迴圈的特徵，當有內臟和體循環血管擴張時，迴圈灌注就顯不足，平均血脈壓會下降，因而腎灌注和腎血流量減少，而腎臟等的血管為保持血流動力學穩定而代償性收縮時，更加劇了腎灌注的下降和濾過率的下降。

    但是，兩個相同的有著腎血流減少的病人也許其中一個會導致HRS，而另一個則不會， Dagher等認為增多的腎血管收縮物質的迴圈水平導致了腎小球膜收縮，減少了腎小球的濾過係數從而導致腎小球濾過的進一步降低，這些血管收縮因數包括內皮素-1、白三烯以及脂質過氧化產物，但是，這些血管收縮因數導致腎小球膜的收縮作用尚不十分明確，因為這類病人的免疫活性內皮素的水平與腎功能低下，或者與TIPS後腎功能改善的水平並不一致。

    有關HRS病人由於TIPS而減少門脈高壓，從而得到有效治療的報導佐證了那種認為肝竇或竇後性門脈高壓是腎衰重要發病因素的假說。

    門脈系統的側支迴圈和內臟血管擴張的門脈性高壓導致了高動力體循環動脈擴張，有效動脈血容量減少及腎臟低灌注。但是，這些並不能解釋一切，門靜脈血栓導致的竇前性門脈高壓、小葉（結）再生性增生或血吸蟲病相關的血流動力學變化與代償性肝硬化相似，但是與腎的儲鈉或HRS無關。動物實驗發現HRS進展的主要原因是竇性門脈高壓，例如經門靜脈輸注谷氨酸，會引起肝細胞腫脹和肝竇內壓力增高，導致腎血流量和球濾過率的明顯下降，這類作用可被腎交感神經輔助置入治療所抑制，同時，增高的腎傳出交感神經活性增加了肝內壓力，增加了肝內壓力，肝硬化鼠的交感神經切除可改善腎小球濾過率，HRS病人腎交感神經的阻滯也可短暫改善腎血流以及腎功能。

Bataller等認為肝硬化病的腎臟低灌注與肝功能障礙有聯繫，因為肝功能障礙影響了腎臟的儲如前列腺素等腎血管擴張因數的合成和釋放。在無腎衰的失代償性肝硬化病人，有報導腎的前列腺素產生沒有減少，在HRS，同僅有腹水的病人相比，其腎臟的 PGE₂和前列環素代謝物6-XO-PGF₁α的分泌是減少的。這可能是部分緣於腎小球濾過率的下降和腎臟PGE₂和6-XO-PGF₁α的合成減少。另外，使用非甾體類抗炎藥物（為環加氧酶抑制劑），可誘發肝硬化腹水病人的HRS。

另一個HRS相關的病理物質是NO，門脈高壓時血管內皮NO合成酶（NOS）的活性是明顯增強的，這導致了NO的迴圈水平增加。在正常生理的動物和人類，對NOS短時的抑制引起腎血管收縮和腎血流量的減少，而對肝硬化鼠進行NOS抑制除了有系統性的升壓藥樣反應外，並無腎血流量和腎功能的影響。與代償性無腹水的肝硬化比較而言，腎血管收縮可能僅發生在腎小球亞硝酸鹽產生增加和尿硝酸鹽排泌增加的情況下，可以據此認為腹水情況下腎臟微循環對NO較不敏感。但是，給予NO的底物L-精氨酸給腹水肝硬化病人仍會比對照組增加尿鈉排泄和尿硝酸/亞硝酸鹽的排泌。

總之，相同病情的肝功能障礙病人並不都會發展為HRS，肝功能障礙在HRS病理機制中的作用仿佛是一個重要的背景因素，或者稱之為“第一次打擊”，至於進展為HRS，尚有另外的原因，或可稱之為“第二次打擊”。

HRS的定義在：HRS的發病理機和防治的作用

國際腹水治療聯合會已經發佈了HRS的診斷標準以及I和Ⅱ的分型。儘管對這種併發於肝臟衰竭腎衰的定義將有助於臨床，但是就兩類HRS是否是終末期肝硬化病程中的兩個不同的階段抑或是兩種截然不同的病理改變尚不十分清楚，也不清楚為什麼大多數而不是全部的HRS有腹水。我們將嘗試著從二類HRS的病理生理角度探討一些這類相關的問題，同時進行文獻復習，對臨床的HRS防治提供有益的建議。

I型HRS

Gines 等報導了低鈉血症和高血漿腎素活性（PRA）是肝硬化腹水病人進展I型HRS的獨立預見因素。他們認為這是迴圈動脈擴張和有效動脈血容量減少（第一次打擊）的延續，PRA增高是I型HRS的重要發病機制。實際上，HRS通常發生於一些誘發因素（第二次打擊）上，這些因素包括利尿劑的濫用、大量放腹水以及自發性細菌性腹膜炎（SBP）和胃腸道出血等，但是也有至少20%的I型HRS 病人的腎衰進展沒有明顯的誘因，也許一些其他未知的因素同樣可能是HRS的發病機制。

利尿劑：略

大量放腹水：略

消化道出血：略

SBP：略

膽汁淤積：略

Ⅱ型HRS

Ⅱ型HRS被當成是肝硬化難治性腹水的進一步發展，它們有著相似的病理機制，即內臟及體循環血管擴張和腎血管收縮，導致了腎功能的進行性損害。Papper等報導了200例HRS病人，約有75%的病人有大量的腹水，在Gines等的長期隨訪研究中發現，就肝硬化腹水病人的自然病程而言，腹水並不是HRS進展的獨立因素，新的預後因素如腎抵抗指數，或MELD可以有助於我們預見HRS的發生。但是難治性腹水畢竟容易致腎衰，其他有關次要因素如膽汁淤積性黃疸加劇的肝功能惡化，其本身就可導致系統血管擴張及與難治性腹水，這些因素一起激發了腎衰的進展。

    兩類HRS的定義表明這二種HRS可謂殊途同歸，當存在相關的誘發因素時，Ⅱ型HRS即可演變成I型。

HRS新的治療手段

儘管肝移植是HRS唯一的根治手段，但術前的腎功能障礙影響了移植術的成功率，所以，現有治療仍竭力保護或改善腎功能，這將有助於肝移植的成功。針對HRS病理機制的各種治療努力取得了不同程度的療效，我們在此復習針對HRS的各種非外科性防治手段。

縮血管類藥物：略   

血管內皮素拮抗類藥物：…但是，這些結果（指有效的結果）發佈僅僅以“編讀往來”的形式出現，該種治療也僅僅被允許控制在臨床試驗的範圍內。

抗氧化類藥物：…我們不推薦在嚴格臨床試驗的範圍外進行該種治療。

MARS：

分子吸附再循環系統MARS，是利用白蛋白的透析液進行優化的透析治療，以選擇性清除蛋白結合毒素。該系統特殊的非對稱透析膜和人血白蛋白，以閉路透析迴圈清除病人的蛋白結合毒素，其他包括水溶性毒素同時也被清除。傳統的血透析/濾過被認為對治療HRS無效，而利用MARS治療卻可以有助於HRS治療，在利用MARS對照傳統的血透/濾過的隨機對照治療研究中發現，MARS治療病人的膽紅素和肌酐水平下降明顯大於對照組，生存時間得以延長。儘管血流動力學未有詳盡說明，但是平均動脈壓（MAP）在MARS治療中沒有變化；MARS還有效清除了諸如TNF和IL-6細胞因數，這些均是可參與導致HRS進展的血管活性物質。至少，MARS可以作為HRS病人的緊急過渡性治療，同時，MARS的應用也為HRS相關病理生理機制的深入研究提供了新的途徑。

TIPS：略

結語

雖然近來的有關HRS的研究進展有助於提高對這類病人的治療效果，但是還需要對此進行更深入的研究。目前的一些治療手段改善了HRS的病情，延長了生存時間並且有利於肝移植的成功實施。術前改善腎功能將有助於提高肝移植的成功率和避免肝腎聯合移植，同樣的，對HRS高危病人及早的病情評估以及積極的治療對策也將有助於減少HRS的發生發展和改善總體病人的生存率。由於對死亡率接近100%的Ⅰ型HRS進行隨機安慰劑對照研究的研究設計相當困難，所以今後的臨床研究最好對Ⅰ和Ⅱ型HRS分別進行以明確他們相應的治療學方案。

參考文獻：略