GASTROENTEROLOGY 2000 Vol. 119, No. 6:1799-1800

Mitzner等報導他們使用先進的體外人工肝臟支援系統治療I型肝腎綜合征(HRS)的經驗。以前絕大多數用於急性肝衰竭病人的肝臟支援系統, 主要依賴血漿置換法、血液透析和活性炭血液灌流，這些系統雖可有效清除水溶性毒素，但很難清除蛋白結合毒素，非對照性研究顯示生化參數和神經病學指標有改善，但對照組研究不能重複該種結果。Mitzner等人設計了一個針對I型HRS病人前瞻性對照隨機臨床治療試驗。其中8例病人接受MARS和血液透析濾過(HDF)治療，5例病人僅接受HDF治療和標準內科治療（不涉及使用血管活性藥物或做TIPS手術(經頸靜脈肝內靜脈門脈系統分流手術)）。該項研究中，治療前病人的臨床及生化參數狀況非常差。(Child值>12，平均白蛋白<25g/L, 平均膽紅素~27mg/dL [470umol/L]，平均凝血酶原活動度32%)。所有病人都伴多臟器衰竭，表現為低平均動脈壓、少尿。但對肝性腦病的嚴重程度沒有詳細的描述，不過Child值提示他們至少為Ⅱ期。

這些病人的MARS治療為6-8小時/天。總體來說，MARS組中病人MARS治療平均5.2±3.6次(範圍1-10次)，HDF治療平均為1.37±1.99次；而對照組中HDF治療3.2±1.48次（無明顯統計學差異）。研究顯示，MARS治療後下列各項參數明顯改善(治療前 vs. 治療後有統計學意義)：如血鈉（130 vs.139 mmol/l）；血清肌酐（3.8 vs. 2.3 mg/dl）；血清膽紅素（26.8 vs. 17.3 mg/l）和凝血酶原活動度（33 vs. 44%）。而治療後血清白蛋白、平均動脈壓，尿量的變化沒有統計學意義。HDF組治療後所有生化參數均無明顯變化。MARS組的生存時間明顯延長(MARS組25.2±34.6天；HDF組4.6±1.8天；P=0.01)。在接受MARS治療的病人中，僅一例併發輕微的血小板減少症，但無臨床症狀且不需要特別處理。

評論：

發生于肝功能不全和門脈高壓的HRS，以內臟、全身和腎臟血液迴圈動力失調為特徵。由於內源性血管活性系統過分啟動使內臟血管明顯舒張，進而產生腎臟血管收縮。低腎小球濾過率(GFR)引起少尿伴肌酐清除量減少，而腎小管功能尚正常而重吸收鈉增強。在I型肝腎綜合征病人中，腎臟功能受損迅速，存活率低，1個月為20%，2個月為10%(Gastroenterology 1993;105:229-236)。

肝腎綜合征治療選擇方法有限，由於既往的各項研究中缺少合適的對照組，從而限制了試驗資料的合理解釋。第一種方法是試圖通過收縮內臟血管增加動脈血量從而增加腎血流量。Hadengug 等(J Hepatol 1998;29:565-570)的研究中，9例病人用縮血管藥物Terlipressin 2天後，血生化有改善，體液中腎臟分泌的血漿腎素、醛固酮增高，而尿鈉濃度無變化，仍存在腎血管收縮情況，病人近期和遠期預後的結果未做評論。Angeli 等(Hepatology 1999;29:1690-1697)在5例I型肝腎綜合征病人中用α-腎上腺素(甲氧安福林)引起內臟血管收縮和用Octreotide 以避免類似于胰高血糖素引起的內源性血管舒張。對照組(n=8)用可舒張腎血管的多巴胺劑量。所有13例病人在治療20天內全程靜脈輸白蛋白，所以結果很難評價。5例病人中的3例用甲氧安福林治療出院，8例病人中的7例使用多巴胺治療者死亡。因肝臟病本身的臨床狀態決定了預後，儘管其間曾有暫時的改善。而且因使用血管活性藥物治療而有可能增加肝腎綜合征復發可能(Hepatology 1999;30:870-875)。另一種研究是使用腎血管舒張藥物，在活體試驗中，N-acetgl cystein 在12例肝腎綜合征病人中部分改善了腎功能，對在肝病基礎上改善血液動力學參數的治療仍沒有作用(Lancet 1999;353:294-295)。

基於肝腎綜合征的原發病因是門脈高壓，在HRS病人中有使用諸如TIPS介入放射技術。Brensing 等(Lancet 1997;349:697-698)發表了他們關於16例肝腎綜合征病人(未設對照組)的臨床治療經驗，但只有6人為I型肝腎綜合征。他們指出TIPS治療可改善腎功能且尿鈉增加，但未報導TIPS對腎臟和全身血液動力學的影響。Rodes 等(Hepatology 1998;28:416-422)研究7例I型肝腎綜合征病人TIPS的治療效果(非對照實驗)，發現血漿腎素-醛固酮-血管緊張素相關的良好的預後。這些病人平均生存時間4.7月，然而，此次研究缺少對照組。

正位肝臟移植手術(OLT – Orthotopic Liver Transplantation)只用于原發性肝病和急性併發症(如HRS)。Gonwa 等(Transplantation 1991;51:428-430)顯示伴有或不伴有肝腎綜合征病人接受肝移植後1-2年的生存率，其中10%在移植手術前肝腎綜合徵發展至腎功能不全晚期的病人的生存率比無肝腎綜合征者高。

Mitzner等使用的系統特點為：(1)一種由聚碸製成的非對稱可通透性膜，一側與病人血液接觸，另一側與白蛋白透析液接觸；(2)透析中一個閉合透析液迴圈回路將血漿中蛋白結合毒素轉運到膜上；(3)膜上已與毒素結合的白蛋白，再連續經過活性炭柱和離子交換樹脂的吸附迴圈後再利用，這個系統稱為MARS。它是在傳統的CVVH系統(靜脈血液透析)的基礎上，通過MARS系統清除蛋白結合毒素，通過碳柱、離子交換樹脂和血液透析(CVVH)的超濾作用清除水溶性毒素。分子量>50×10³道爾頓的分子(例如：於特殊載體蛋白結合的激素和生長因數)不能從血漿中去除。

這些研究帶給我們什麼呢？顯然是一種新的治療嚴重肝衰竭及併發症的方法。儘管研究的病人數量不多，但是其他該類病人（器官共用聯合網路UNOS – United Network for Organ Sharing, 2A期）在沒有肝移植的情況下狀況非常糟糕（平均存活7天）。這種治療機理是合理的，因為水溶性物質（氨、乳酸鹽、肌酐、尿素）、脂溶性物質（膽酸、芳香族氨基酸、膽紅素、中短鏈脂肪酸等）等均可被有效清除；其安全性好，治療機理沒有潛在性問題（細胞操作、培養、種植）。而生物型人工肝支援系統的治療由於這些問題使得使用受限。研究者沒有調查此治療對腎臟、內臟和全身血液動力系統的影響，否則研究結果會更有說服力。這些研究者以前發表過使用此種裝置對非選擇的慢性肝病急性肝衰發作的病人（所有病人為UNOS中2A或2B期）非對照性的治療結果；並且給出了關於以下方面的有益的治療作用：肝性腦病分期、Child值、肝臟合成功能（測定膽鹼脂酶）等方面有改善；總體短期存活率為69%，所有生存的患者都出院(Artif Organ 1999;23:319-330)。有報導白蛋白透析系統用於治療一例亞暴發性Wilson’s病(J Hepatol 1999;31;1080-1085)。我們至今還沒有任何生物型人工肝臟支援系統在肝腎綜合征方面的應用報導。Demetriou型生物人工肝臟支援系統，在對一組慢性肝病肝衰急性發作病人的治療中，未能明顯改善其生存率(Ann Surg 1997;484-494）。